Морфологічні ознаки передракових змін шлунка у пацієнтів з ерозіями шлунка при захворюваннях жовчовивідних шляхів

Згідно офіційним статистичним даним, Україна знаходиться на 3-му місці в Европі за розповсюдженістю раку шлунка, поступаючись тількі Росії та Белорусії. Всього в Україні щорічно реєструється біля 15-16 тис. нових випадків раку шлунка, біля 95% випадків діагно-стується на ІІІ та ІV стадіях, внаслідок чого помирає біля 14 тис. хворих на рік (13). На сьогоднішній день чітко встановлено, що не менш 80% випадків некардіального раку шлунка пов’язані з інфекцією Нelicobacter pylori (HP) та послідуючим розвитком атрофічного гастриту (1, 6, 9, 10, 11, 18, 21, 22). Єдино можливим шляхом зупинити цю тенденцію в теперішній час є рання діагностика раку та визначення передракових станів слизової оболонки шлунка, впровадження скринингових методів обстеження населення (13). Хронічний гастрит займає ведуче місце (77-89%) серед передракових станів шлунка.

За думкою Л.І.Аруїна (2004), в результаті тривалого хронічного запалення, характерного виключно для НР-асоційованого гастриту, порушується система клітинного оновлення в шлунку (прогресують зміни процесів апоптозу та проліферації з домінуванням останньої). (8, 12, 19) Як наслідок цього у СОШ з’являються мішені для дії мутагенних та канцерогенних (зовнішньосередовищних) речовин; епітелій шлунка через атрофію заміщується метапла-стичним, диспластичним та, нарешті, неопластичним (1, 2, 3, 15, 22).

Асоціація між НР та раннім раком шлунка (РШ) на сьогоднішній день не викликає сумніву. Ще в 1994 році Міжнародне агенство по вивченню раку (IARC-WHO), яке входить в структуру ВОЗ, визнало цю інфекцію канцерогеном 1-го порядку (6,7, 15,16). Парадігма змін слизової оболонки шлунка, які починаються запальною інфільтрацією, включають феномен кишкової метаплазії, призводять до атрофії, дисплазії/неоплазії епітелію та мають вихідом рак шлунка кишкового типу, - ця парадигма отримала назву «каскада Корреа» (15,16). На сьогоднішній день відомі молекулярно-клітинні та молекулярно-генетичні механизми каскада Коррея, які обумовлюють накопичення мутацій саме в епітелії атрофованої слизової оболонки шлунка, що багаторазово збільшує ризик малігнізації (11, 15, 16 ). Атрофія слизової оболонки – передраковий стан (ризик розвитку раку зростає багаторазово), кишкова метаплазія розвивається паралельно з атрофією та є ярким ії маркером. Зв’язок атрофії слизової оболонки та дисплазії/неоплазії епітелію безперечна, але головне не в цьому. Головне в тому, що послідовність подій дисплазія/неоплазія – рак неминуча, та сьогодні з цього приводу не існує альтернативної точки зору (11).

Під атрофією слизової оболонки розуміють зникнення характерних залоз та розвиток киш-кової метаплазії. На основі Рекомендацій Міжнародної групи по вивченню атрофії та опублікованої останньої класифікації (Новий Орлеан, 2002 р.), атрофія слизової оболонки шлунка має два основних типа: метапластичний та неметапластичний (3, 4, 5, 17, 20). Неме-тапластичний тип атрофії характерізується втратою залоз, супроводжується фіброзом або фібромускулярною проліферацією власної пластинки слизової оболонки. При метапластич-ному типі спостерігається заміщення звичайних залоз метапластичними (кишковими). Ступінь атрофії вважають легкою при втраті 30% залоз, помірною – втрата 30-60% залоз та важкою – більше 60% (9, 10, 11, 18, 21). Кишкова метаплазія, тощо заміщення шлункових залоз на кишкові, розділяється на повну (тонкокишкову, І тип) та неповну (товстокишкову ІІ та ІІІ типи) (9, 10, 11, 18, 21). Перша характерізується появою клітин Панета та келіхоподібних клітин, продукуючих сіаломуцини, які характерні для тонкокишкової слизової. Неповна кишкова метаплазія включає ІІ та ІІІ типи, які характерізуються наявністю призматичного епітелію та келіхоподібних клітин, які продукують сіаломуцини та/або сульфомуцини. При ІІ типі метаплазії секретуються нейтральні або кислі сіаломуцини, а при ІІІ типі – сульфомуцини. Розмежовування типів кишкової метаплазії має прогностичне значення – при ІІІ типі кишкової метаплазії імовірність розвитку раку шлунка в 4 рази вище, ніж при І типі (). Тривале існування атрофії та кишкової метаплазії супроводжується дисплазією – це відхилення від нормальної структури клітин в напрямку неопластичного розвитку та проявляється клітинною атипиєю та порушенням дифференцировки епітелію.

У хворих з раком шлунка в 60-80% випадків відмічається хронічний атрофічний гастрит (6, 9, 10, 11, 13, 14, 18, 21). При тривалому дінамічному спостереженні за хворими з хронічним атрофічним гастритом (ХАГ) встановлено, що через 10 років після виявлення гастриту ранній рак розвивається, приблизно, у 1 із 150 спостерігаємих пацієнтів, а через 15 років раком хворіють біля 10% пацієнтів (14, 18, 21). Щорічна частота виникнення хронічного атрофічного гастриту складає 1-3% (11, 13, 14). Є паралелізм між розповсюдженістю атрофічного гастриту, кишковою метаплазією та аденокарциномою (10, 21).Наявність кишкової метаплазії збільшує імовірність виявлення раку шлунка в 10 разів (9,10, 14, 18). Ризик розвитку раку шлунка підвищується параллельно тяжкості атрофічного гастриту. Він високий у пацієнтів з тяжким атрофічним гастритом антрального відділу та збільшується більш ніж в 18 разів порівняно зі здоровими особами (10, 11, 13, 14,18). Особливо високий ризик РШ, якщо атрофія виявляється як в антральному, так і в фундальному відділах шлунка (панатрофія, мультіфокальний атрофічний гастрит) та може збільшуватися до 90 разів (10, 11). В 2005 році группа експертів, в яку увійшли відомі паталогоанатоми, які займалися патологією шлунка,та ряд гастроентерологів-клініцистов, запропонували нову оцінку гастриту – систему OLGY (Operative Link for Gastritis Assessment). В 2008 році группа OLGY запропонувала візуально-аналогову шкалу для оцінки атрофії. Основною робочою класифікацією продовжує залишатися Сиднейська система (1990) та ії Хьюстонське удосконалення (1996) (3, 4, 5, 17, 20).

Матеріал та методи дослідження. Згідно цієй системи ми провели структурний аналіз гастробіоптатів в трьох досліджуваних групах пацієнтів, враховуючи ступінь активності та запалення, ступінь атрофії, наявність та тип кишкової метаплазії в тілі та антральному відділі шлунка. 1 (основну) групу склали пацієнти з ерозіями шлунка при захворюваннях жовчови-відних шляхів, 2 (контрольну) пацієнти з ерозіями шлунка при виразковій хворобі дванадця-типалої кишки (ВХДПК), 3 (контрольну) пацієнти з ерозіями шлунка при хронічному гастриті (ХГ). Морфологічне дослідження в повному обсязі оцінювалося у 151 пацієнта 1 групи, 73 пацієнтів 2 групи, 70 пацієнтів 3 групи.

Для морфологічної діагностики брали шматочки СОШ не менше як з 5 зон шлунка: 3 з антрума – з великої і малої кривизни і з кута шлунка; 2 з тіла –– з великї і малої кривизни або з передньої і задньої стінки та за необхідності із змінених ендоскопічно ділянок шлунка. Для ретельного огляду слизової оболонки шлунка та попереднього визначення ділянок атрофії та метаплазії використовували відеоезофагогастродуоденоскопію (ВЕГДС) за допомогою відеокомплексу Olympus EVIS EXERA II, двома відеоезофагогастродуоденоскопами:

1. Olympus Q-180 з високою роздільною здатністю і вузькосмуговою візуалізацією;
2. Olympus Q-160Z з функціями високої роздільної здатністі, високим збільшенням (до х115), вузькосмуговою візуалізацією.

Шматочки слизової з кожної зони промарковані окремо, фіксували у 10% розчині нейтрального формаліну. Далі матеріал проводили у гістопроцесорі карусельного типу STP-120. Для заливки парафінових блоків використовували станцію EC-350, для різки парафінових блоків – ротаційний мікротом серії HM - 340E, для фарбування гістологічних препаратів - автомат Robot-Stainer HMS-740 (всі апарати фірми Carl Zeiss MicroImaging GmbH, Hamburg, Germany). Препарати зафарбовували гематоксиліном-еозином, альциановим синім. Викори-стовували мікроскоп Axioskop 40 з фотокамерою Axio Cam MRc5 (Сarl Zeiss)

Для оцінки атрофії СОШ використовували також візуально-аналогову шкалу OLGA (2008), за якою шляхом поетапних підрахунків кількості і відсотка атрофованих залоз у шматочку СОШ визначають ступінь атрофії ХГ. Визначали неметапластичний і метапла-стичний типи атрофії СОШ, повну (тонкокишкову) і неповну (товстокишкову) метаплазію, дисплазію низького і високого ступенів, контамінацію Нelicobacter pylori (НР). Все ж для зручності порівняння між групами проводили, користуючись Сіднейською системою () з урахуванням доповнень, сформульованих у Хьстонській класифікації (), відрізняли І, ІІ, ІІІ ступінь запалення, активності, атрофії, тип кишкової метаплазії, обсіменіння НР. Вирішучи завдання проаналізувати частоту та ступінь передракових змін у досліджуваних групах, в даної роботі приводяться результати морфологічного аналізу атрофії , кишкової метаплазії та дисплазії в тілі та антральному відділі шлунка у трьох групах пацієнтів.

Морфологічні дослідження виконували в патогістологічному центрі Універсальної клі-ніки «Оберіг» під керівництвом д.мед.н. Курик О.Г.

Результати та обговорення. Результати патоморфологічного дослідження (частота та сту- пінь атрофії, тип кишкової метаплазії) біоптатів з тіла шлунка відображені в таблиці 1.

Морфологічна характеристика атрофії, кишкової метаплазії, дисплазії в тілі шлунка у досліжуваних групах, n (%)

З таблиці видно, що у пацієнтів з ерозіями шлунка при захворюваннях жовчовивідних шляхів атрофія (Рис. 1) та кишкова метаплазія в тілі шлунка виявляються достовірно частіше на відміну від пацієнтів двох контрольних груп. У пацієнтів 1 групи (основна) атрофія визначається у 23,2% (р1-2=0,001; р1-3=0,004), метаплазія у 13,9% (р1-2=0,003; р1-3=0,01). Слід зауважити, серед ступенів атрофії у пацієнтів 1 групи переважає І ступінь. Серед типів мета-плазії в тілі шлунка у пацієнтів основної групи зустрічається як тонкокишкова (Рис.2), так і товстокишкова метаплазія (Рис.3) з переважанням тонкокишкової. Крім того, тількі у пацієнтів 1 групи виявлялася дисплазія низького ступеня в тілі шлунка (Рис 4). Дисплазія низького ступеня була виявлена у 4 пацієнтів 1 групи, що склало 11,4% серед пацієнтів з атрофією та 2,6 % із загального числа пацієнтів.

Згідно з отриманими даними, можна зробити висновок, що розповсюдженість атрофії, ме-таплазії більш виражена у пацієнтів 1 основної групи з ерозіями шлунка та захворюваннями жовчовивідних шляхів порівняно з пацієнтами 2 та 3 груп з виразковою хворобою два-надцятипалої кишки та хронічним гастритом відповідно. У пацієнтів основної групи достові-рно частіше реєструється атрофія (І ступінь), кишкова метаплазія з переважанням тонкоки-шкової в тілі шлунка.

Рис. 1. Хронічний атрофічний гастрит тіла шлунка з наявністю в стромі лімфоівдного фолікула. Забарвлення гематоксиліном – еозином. Збільшення х100.

Вважається, що ризик раку шлунка тим вище, чим більш виражена атрофія та більше об’єм ураження. Особливо високий ризик РШ, якщо атрофія виявляється як в антральному, так і в фундальному відділі шлунка. В цих випадках порівняльний ризик виникнення раку шлунка може бути підвищений в 90 разів у порівнянні з особами, які не мають гастриту (). Найбільший кумулятивний ризик ( можливість для хворого тяжким антральним або фундальним гастритом захворіти раком протягом 5-10 років) є у тих пацієнтів, у яких АГ діагностований в молодості.

При морфологічному дослідженні біоптатів антрального відділу шлунка веріфіковані ознаки хронічного гастриту, поєднаного з НР, практично у всіх обстежених пацієнтів. Частота атрофії, кишкової метаплазії в антральному відділі шлунка у обстеженого контингенту осіб представлена в таблиці 2.

Морфологічна характеристика атрофії, кишкової метаплазі, дисплазії в антральному відділі шлунка у досліджуваних групах, n (%)

Атрофія виявлена у 122 (80,8%) пацієнтів 1 групи, 58 (79,4%) 2 групи та у 55 (78,6%) паці-єнтів 3 групи. Достовірної різниці в наявності атрофії між групами пацієнтів не було (р1-2=0, 81; р1-3=0, 70). Також не було виявлено достовірної різниці між ступенями атрофії в антральному відділі шлунка. У пацієнтів всіх трьох груп переважала І ступінь атрофії антрального відділу шлунка: вона виявлялася у 101 (82,8%) пацієнтів 1 групи, 44 (75,9%) пацієнтів 2 групи та 49 (89,1%) пацієнтів 3 групи (р1-2=0,28; р1-3=0,28), хоча зустрічались випадки ІІ ступеню, і навіть три випадки ІІІ ступеню атрофії (Рис. 5). В наявності кишкової метаплазії виявлена достовірна різниця між пацієнтами 1 основної групи та двома контрольними групами. У пацієнтів 1 група кишкова метаплазія в антральному відділі шлунка виявлялася у 115 (76,2%) осіб, в той час як у пацієнтів 2 та 3 груп у 22 (30,1%) та 32 (45,7%) відповідно (р1-2<0,0001; р1-3<0,0001). Серед пацієнтів всіх трьох груп переважав тонкокишковий тип метаплазії (Рис. 6) над товстокишковою (Рис. 7). В антральному відділі шлунка дисплазія низького ступеня реєструвалася у 6 (4,0%) пацієнтів 1 групи, 1 (1,4%) пацієнтів 2 групи та 2 (2,9%) пацієнтів 3 групи. Дисплазія виявлялася (Рис.8) значно більше у хворих 1 групи, але статистично достовірних відмінностей у виявленні дисплазії між групами не було, очевидно, із-за малої кількості пацієнтів.

Таким чином, антральний гастрит у пацієнтів з ерозіями шлунка з захворюваннями жовчо-вивідних шляхів (1 основна група) порівняно з пацієнтами з ерозіями шлунка з виразковою хворо-бою дванадцятипалої кишки (2 контрольна група) та ерозіями шлунка та хронічним гастритом (3 контрольна група) характеризується достовірно більшою частотою кишкової метаплазії. Достовірної різниці в частоті атрофії між групами не виявлено.

Висновки.

1. Пацієнти з ерозіями шлунка при захворюваннях жовчовивідних шляхів характер ризуються більшою розповсюдженістю передракових змін шлунка (атрофії, кишкової метап лазії) порівняно з пацієнтами з ерозіями шлунка при ВХДПК та ХГ.
2. У пацієнтів з ерозіями шлунка та захворюваннями жовчовивідних шляхів достовірно час
   тіше виявляється атрофія (І ступінь), кишкова метаплазія з переважанням тонкокишкової в тілі шлунка.
3. Антральний гастрит у пацієнтів з ерозіями шлунка з захворюваннями жовчовивідних шляхів порівняно з пацієнтами з ерозіями шлунка з ВХДПКвиразковою хворобою дванадцятипалої кишки (2 контрольна група) та ерозіями шлунка та хронічним гастритом (3 контрольна група) характеризується достовірно більшою частотою кишкової метаплазії при однаковій частоті атрофії.

Література

1. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. – 2004. – №1 (внеочередной вып.). – С.12 – 18.
2. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. – 2004. – Т.1. - №1. – С. 36 – 41.
3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. — Амстердам, 1993. — 362 с.
4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника — М.: Триада-Х, 1998.— 496 с.
5. Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Новая классификация хронического гастрита // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы III сьезда Рос. общества патологоанатомов. – Самара, 2009. – Т.1. –С.5 – 8.
6. Бабак О.Я. Современные представления об оценке риска развития и профилактике рака желудка // Сучас гастроентерологія. – 2009. - №6. – С. 62 – 66.
7. Бурдина Е.Г., Минушкин О.Н., Зверков И.В., Володин Д.В., Топчий Т.Б., Шулешова А.Г. Рациональная фармакотерапия хроническоо гастрита// Эффективная фар-макотерапия в гастроэнтерологии. – 2009. – №1.- С.1-5.
8. Вахрушев Я. М., Никишина Е.В. К вопросу о патогенезе и лечении эрозивных га-стритов и дуоденитов // Клиническая медицина – 1999. - №2. – С. 28 – 31.
9. Кашин С.В., Надежин А.С., Иваников И.О. Атрофия, метаплазия, дисплазия — факторы риска развития рака желудка: обратимые ли эти изменения слизистой оболочки. // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2006. - № 5. – С.13-17.
10. Князев М.В. Атрофия слизистой оболочки желудка, как предраковое заболевание. Методы диагностики // Клиническая эндоскопия, 2008. – С. 2 – 4.
11. Кононов А.В. Атрофический гастрит, кишечная метаплазия и дисплазия — суще-ствует ли последовательная зависимость? // Матер. симпозиума "Хронический га-стрит. Лечение банального заболевания или путь канцерпревенции?". - Москва, 2008. - С. 8-9.
12. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Гаджиева М.Г. Новые подходы к диагностике и лече-нию хронических эрозий желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. – 2003. – № 4. – С. 43–49.
13. Передерий В.Г., Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Местулова М.В. Современные подходы к диагностике и лечению атрофического гастрита // Сборник статей о диагностике атрофического гастрита и оценке риска развития рака желудка по образцам сыво-ротки крови с помощью иммуноферментного метода «Гастропанель». – Киев, 2007. — 36 с.
14. Annibale B, Lahner E. Assessing the severity of atrophic gastritis. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol.19. – P.1059-1063.
15. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis // Amer. J. Surg. Pathol. – 1995. – V.19. – P.S37-S43.
16. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Sosiety Award Lecture on Cancer Epydemiology and Prevention // Cancer. Res. – 1992. – Vol.52. – P.6735-6742.
17. Dixon M., Genta R., Yardley J. et al. Classification and grading of gastritis // Am. J. Surg.Pathol. – 1996. – Vol. 20. – P. 1161-1181.
18. Sipponen P, Graham DY. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers. // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol.42. – P.2-10.
19. Stollte M., Eidt S. Chronic erosions of the antral mucosa: a sequela of Helicobacter pylori-induced gastritis. – Z.Gastroenterol. - 1992. - №30. - P.846-50.
20. Stolte M, Meining A. The updated Sydney system: Classification and grading of gastritis as the basis of diagnosis and treatment. // Can. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol.15 – P.591.
21. Wang J., Xu L., Shi R. et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and af-ter Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Digestion. – 2011. – Vol. 83. – P. 253–260.
22. Weck MN, Brenner H. Association of Helicobacter pylori infection with chronic atrophic gastritis: meta-analyses according to type of disease definition. // In. J. Cancer. – 2008. – Vol.123. – P.874-881.