Проблема переключения антипсихотической терапии

Появление типичных антипсихотических препаратов (нейролептиков) дало возможность контролировать психотические симптомы шизофрении. Это позволило кардинально изменить в последние десятилетия терапию больных шизофренией, а также организацию самой психиатрической службы. Однако, социальную реинтеграцию больных в значительной степени затрудняют выраженные и часто возникающие побочные явления терапии нейролептиками, с одной стороны, и негативные симптомы болезни (эмоционально-волевые и когнитивные нарушения), которые практически не купируются нейролептиками, с другой. Антипсихотические препараты 2-го поколения обладают более благоприятным профилем переносимости, практически не вызывают экстрапирамидных побочных явлений и по некоторым свидетельствам положительно влияют на проявления негативной, аффективной и когнитивной симптоматики. Именно это и обусловливает стремление врачей к переключению на современные антипсихотические средства.

Для пациентов стремление изменить схему лечения связано с надеждой облегчить тягостные субъективные переживания, связанные как с самой болезнью, так и с побочными явлениями стандартной терапии. Возможность преодолеть эти переживания болезни большинство больных связывают с ожиданиями в плане восстановления (хотя бы парциального) социального функционирования. Для членов семей больных перевод на новые антипсихотические средства вызывает надежду на уменьшение конфликтов в семье, риска деструктивного поведения, возбуждения и др., связанных как с негативными и аффективными признаками болезни, так и с отношением больного к соблюдению рекомендованной схемы лечения.

До сих пор не существует общепринятых стандартов или рекомендаций по переводу на антипсихотики 2-го поколения или переключения их между собой, несмотря на введение в клиническую практику большого количества атипичных антипсихотиков. (1-6).

В условиях недостаточности методических рекомендаций и данных доказательной медицины при выборе новых атипичных антипсихотиков (как при первичном лечении, так и при переводе на новый препарат) для практического врача имеет значение:

1. соотношение эффективности и безопасности препарата
2. субъективное отношение больного к применявшимся и предлагаемым препаратам, так и к лечению в целом
3. принятие нового препарата всеми участниками терапии (больным, членами его семьи, врачом, персоналом)
4. опыт врача или его коллег с этим препаратом
5. доступность и цена нового препарата
6. форма выпуска препарата и способ его введения

Можно говорить о четырех основных моментах при решении врачом вопроса о переключении антипсихотической терапии:

1. оценка терапевтической реакции и побочного действия принимаемого препарата
2. взвешивание всех «за» и «против» планируемого переключения, в первую очередь с позиции интересов самого больного и его близких
3. выбор нового препарата, клинические характеристики которого в наибольшей степени способствует повышению функционирования больного
4. выбор схемы переключения, которая учитывает имеющиеся данные по переносимости, безопасности и эффективности препаратов

Одной из самых сложных и ответственных задач при планировании переключения является оценка терапевтической реакции и побочного действия принимаемого препарата. Условием оценки терапевтической реакции на тот или иной антипсихотический препарат является достаточная продолжительность терапии (не менее 4-х недель) в достаточной дозировке. Вряд ли стоит считать, что существует антипсихотическое средство, способное устранить все продуктивные и негативные (процессуальные) симптомы болезни. Поэтому адекватность терапевтической реакции определяется достижением поставленных тактических терапевтических задач, что, в свою очередь, связано с многосторонними способами измерения (регулярность наблюдения, оценка тяжести симптомов, частота их проявления, а также степень их влияния на повседневную жизнь пациента). Количественная оценка наличия терапевтической реакции чаще всего предполагает снижение на 20% исходной суммы баллов в выбранной клинической шкале (напр., PANSS, BPRS, CDSS и др.). Достижение терапевтических целей количественно часто определяется снижением выраженности симптоматики на 50% от исходного значения оценки по выбранным шкалам в течение не менее 6- 12 недель. Не менее важной является качественная оценка терапии - общее клиническое впечатление лечащего врача, субъективные переживания больного и членов его семьи, а также их представления о результативности терапии. Так для некоторых больных редукция психотических симптомов даже на 50% существенно не отражается на их социальном функционировании. Поэтому, даже при одинаковой количественной оценке редукции психотических симптомов, показания для переключения на другой препарат могут быть различными.

К основным показаниям для переключения относятся:

• больной плохо переносит текущее лечение
• состояние только частичной ремиссии
• терапевтическая резистентность клинической симптоматики
• формирующееся обострение, несмотря на регулярное поддерживающее лечение
• пожелание самого больного
• коморбидное психическое расстройство
• коморбидное соматическое расстройство

Противопоказания для переключения на другой антипсихотический препарат:

• не исчерпаны еще все возможности подбора дозировки текущего антипсихотика
• существенная положительная терапевтическая реакция текущего назначения
• больной недостаточно хорошо представляет цель переключения
• существенные и актуальные перемены в личной жизни больного
• весомые свидетельства о том, что больной плохо соблюдает режим выбранной терапии или отказывает от ежедневного приема таблеток per os
• зависимость от употребления психоактивных веществ
• риск изменения состояния вплоть до агрессивных тенденций
• стабилизация психического состояния на фоне приема клозапина после неудачных попыток с указанием в анамнезе на прием не менее 2-х нейролептиков

В отличие от нейролептиков, действие которых связано только с блокадой дофаминовых рецепторов D2, для атипичных антипсихотиков характерно многостороннее действие на различные рецепторы. Это требует тщательной оценки и сопоставления профилей побочного действия, особенностей лекарственного взаимодействия, диапазона дозировок и т.д.

Отличием амисульприда (Солиана) является селективность действия только на дофаминовые D2 и D3 рецепторы (7). Такая специфичность определяет практическое отсутствие новых побочных свойств. вПри этом препарату присущи все клинические свойства, характерные для атипичных антипсихотиков (8-9):

• эффективность в отношение продуктивной психотической симптоматики равная эффективности высокопотенцированных нейролептиков
• практическое отсутствие экстрапирамидных побочных явлений при применении терапевтических дозировок препарата
• положительное влияние на процессуальную (первично-негативную) симптоматику (данное свойство среди всех атипичных антипсихотиков подтверждено в контролированных проспективных испытаниях пока только для Солиана )
• доказанная результативность долгосрочной терапии в отношении социального функционирования
• меньшая частота обострений при проведении поддерживающей терапии по сравнению с нейролептиками

Именно в связи с появлением амисульприда (Солиана) сформировались представления о селективности дофаминергического действия атипичных антипсихотиков в отношении различных центров головного мозга и дофаминергических проводящих путей. Теоретически это предполагает:

1. различие в распределении препарата - более высокая концентрация в зоне А по сравнению с зоной Б. Для амисульприда характерно несколько более высокая концентрация в мезолимбической системе, что определяет редукцию продуктивной психотичской симптоматики. Влияние амисульприда на D3 рецепторы преимущественно в nucleus accumbens и globus pallidus предположительно ведет к редукции негативной симптоматики, улучшению психомоторики и предотвращению экстрапирамидных расстройств.
2. различие в аффинности (связывании)дофаминовых рецепторов – для одной и той же концентрации препарата процент связывания рецепторов выше в зоне А по сравнению с зоной Б. Для амисульприда характерно неустойчивое связывание с дофаминовыми рецепторами с более быстрым вытеснением препарата свободным дофамином в нигростриарной зоне и замедленным - в мезолимбической системе. Это выражается в поддержании собственно антипсихотического действия при меньшем риске экстрапирамидных расстройств.
3. Различие в действии – при равном количестве связанных дофаминовых рецепторов функциональная реакция в зоне А будет выше по сравнению с зоной Б. Специфическим для амисульприда является пресинаптическая блокада D2/ D3 ауторецепторов – в наибольшей степени в нигростриарной системе, в наименьшей степени в лимбической системе. Такое действие вызывает локальное высвобождение дофамина в Striatum, что ведет к уменьшению экстрапирамидных расстройств.

Особенностью фармакокинетического профиля амисульприда (Солиана) является:

• низкий уровень связывания с белками крови ( до17%)
• минимальная биотрансформация (нет метаболитов, до 70% препарата выделяется через почки неизмененным)
• не влияет на цитохромные ферменты печени (Р450)

Эти свойства определяют отсутствие риска лекарственного взаимодействия в условиях комбинированной терапии в процессе перевода на амисульприд с другого антипсихотического препарата.

Таким образом, минимальное количество побочных свойств (фармакодинамический профиль – специфичность и селективность) и отсутствие риска лекарственного взаимодействия (фармакокинетическийпрофиль) позволяют врачу быть более уверенным в плане прогнозирования и оценки динамики состояния больного при переключении на амисульприд (Солиан).

Собственно схемы переключения антипсихотическогой терапии различаются по скорости проведения, степени наложения препаратов или продолжительности интервала между курсами препаратов.

Перевод в стык - полное прекращение первого препарата с последующим назначением нового антипсихотика (возможен вариант с определенным интервалом без антипсихотических назначений). Данная схема достаточно безопасна и относительна простая. Она удобна для стационарных условий лечения с возможностью непрерывного мониторинга. Существует риск лекарственного взаимодействия и переноса побочных свойств, вызванных первым препаратом на период введения нового препарата. При наличии свободного интервала существует риск обострения.

Показания:

• Острая психотическая симптоматика, не купирующаяся прежними назначениями свыше 4-6 недель
• Острая дистония и/или акатизия в результате терапии психомоторного возбуждения нейролептиками
• Нарастающая нейтропения при лечении клозапином

Схема назначения амисульприда (Солиана) при переводе в стык - в остром психозе стартовать можно с максимальной дозы 800-1000мг/сутки с постепенным снижением по 200 мг каждую неделю. Именно минимальность количества побочных свойств (фармакодинамический профиль) и отсутствие лекарственного взаимодействия позволяет назначать амисульприд сразу с максимальных дозировок.

Частичное перекрестное наложение – титрование дозировки нового препарата на фоне постепенного снижения предыдущего. Данная схема является наиболее принятой при переводе в амбулаторных условиях с высокопотенцированных нейролептиков на антипсихотики 2-го поколения, а также при переводе с депонированных форм нейролептиков. К недостаткам следует отнести возможность возникновения сочетанных побочных явлений и вероятность лекарственного взаимодействия обоих антипсихотических средств, именно поэтому использование амисульприда (Солиана) в данной схеме выглядит предпочтительнее. При отсутствии четкой планируемой схемы перевода существует вероятность ошибок в виде сохранения низких дозировок обоих препаратов и соблазн продолжительной полипрагмазии.

Показания:

• Перевод с депо препаратов
• Комбинированная терапия антипсихотиком и психотропными препаратами других классов

Схема назначения амисульприда (Солиана) - стартовая дозировка амисульприда в 300-400 мг/сутки на фоне постепенного уменьшения дозировки прежнего антипсихотика без изменения дозировок дополнительных средств с возможностью титрования еженедельно 200мг/сутки (длительность переключения 3-4 недели).

Полное перекрестное наложение – постепенное введение нового антипсихотического препарата в полной терапевтической дозировке на фоне сохраняющейся дозировки первого препарата с последующей его отменой. Данная схема является наиболее надежным способом переключения при высоком риске обострения, наиболее адекватным способом при изменении лечения на выходе из психоза или в начале ремиссии (в первые 2-3 месяца сформировавшейся ремиссии). Однако в такой схеме существует высокая вероятность появления сочетанных побочных свойств. Также как и в предыдущей схеме при отсутствии четкого плана переключения существует вероятность ошибок в виде сохранения низких дозировок обоих препаратов и соблазн продолжительной полипрагмазии.

Показания:

• Недостаточная переносимость прежней антипсихотической поддерживающей терапии с сохраняющимся высоким риском обострения
• Наличие выраженных негативных признаков с выраженным снижением социального функционирования (амисульприд (Солиан) является препаратом выбора с учетом доказанной его эффективности в отношении первично негативной симптоматики)

Схема назначения амисульприда (Солиана) – стартовая дозировка 100-300мг/сутки на фоне сохраняющейся дозировки прежнего препарата. В дальнейшем в процессе постепенного снижения 1-го препарата возможен подбор дозировки амисульприда путем титрования еженедельно по 100-200 мг/сутки (длительность 4-6 недель).

Заслуживает упоминания также схема комбинированной терапии на ограниченный период времени для преодоления терапевтической резистентности. С учетом того, что при назначении амисульприда (Солиана) можно избирательно повысить антипсихотическое дофаминергическое действие без риска возникновения экстрапирамидных побочных явлений, данный препарат является средством первого выбора для потенцирования другого антипсихотика с целью преодоления терапевтической резистентности в период активной терапии острого психотического состояния (8).

Схема назначения амисульприда (Солиана) - добавление 200-400 мг/сутки амисульприда к первоначального антипсихотику .

Преимущества амисульприда в том числе перед другими антипсихотиками 2-го поколения были подтверждены результатами проспективных, мультицентровых, контролированных двойным слепым методом сравнительных испытаний. Так в одном из этих исследований бала показана большая эффективность и безопасность амисульприда по сравнению с рисперидоном. (10). Также при краткосрочном лечении амисульприд по эффективности был сопоставим с оланзапином, но отличался лучшей переносимостью в первую очередь в отношении прибавки массы тела и повышения аппетита (11).

Как уже указывалось выше, обязательным условием успешного перевода антипсихотической терапии является соблюдение интересов и реализация пожеланий самого больного и его близких.

Так в одной из работ приводятся основания для переключения терапии, указанные самими больными (12):

1. Недостаточная эффективность – 66%
2. Побочные явления – 65%
3. Оптимизация терапии перед началом реадаптации – 52%
4. Стремление к достижению анти- дефицитарному эффекту – 40%
5. Желание пациента – 28%
6. Неполный комплаенс – 265
7. Отказ б-го от прежнего лечения – 21%
8. Пожелание родных – 13%
9. Сложная схема прежнего лечения – 10%

Данная статья является попыткой теоретического обоснования существующего эмпирического опыта и основанных на нем рекомендаций для практических психиатров. Она носит дискуссионный характер и авторы рассчитывают на обмен мнениями по этому поводу со стороны других врачей.

Вместо заключения нам бы хотелось привести вариант опросника для больного, который позволил бы врачу и самому больному лучше оценить представления и ожидания от изменения антипсихотической терапии.

Источники:

1. Weiden PJ, Aquila R, Dalheim L, Standard JM. Switching antipsychotic medications. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):63-72.
2. Lee CT, Conde BJL, Mazlan M, et al. Switching to olanzapine from previous antipsychotics: a regional collaborative multicenter trial assessing 2 switching techniques in Asia Pacific. J Clin Psychiatry 2002;63:569-76.
3. Godleski LS, Goldsmith J, Vieweg V, et al. Switching from depot antipsychotics to olanzapine in patients with chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003;64:119-22.
4. Borison RL. Changing antipsychotic medication: guidelines on the transition to treatment with risperidone. The Consensus Study Group on Risperidone Dosing. Clin Ther 1996;18(4):592-607.
5. Cutler AJ, Goldstein JM, Tumas JA. Dosing and switching strategies for quetiapine fumarate. Clin Ther 2002; 24(2):209-22.
6. Casey DE, Carson WH, Saha AR, et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacology 2003;166(4):391-9.
7. Perrault G, Depoortere R, Morel E, et al. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:73-82.
8. Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, et al. Amisulpride, an unusual 'atypical' antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002; 159:180-190.
9. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553-564.
10. Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Amisulpride vs. risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6-month double-blind study. Neuropsychopharmacology 2002; 27:1071-1081.
11. Martin S, Ljo H, Peuskens J, et al. A double-blind, randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: short-term results at two months. Curr Med Res Opin 2002; 18:355-362.
12. Burns T., Chabannes J. P, Demyttenaere K. Switching Antipsychotic Medications: General Recommendations and Switching to Amisulpride. Curr Med Res Opin 18(4):201-208, 2002.